Основными липидами плазмы крови человека являются триглицериды, фосфолипиды и эфиры холестерина. Эти соединения представляют собой эфиры длинноцепочечных жирных кислот и в качестве липидного компонента входят все вместе в состав липопротеинов. Жир
ные кислоты присутствуют в плазме также в свободной (неэстерифициро- ванной) форме.
Местом хранения жирных кислот служит жировая ткань, а утилизируются они в печени и мышцах, куда транспортируются в форме свободных жирных кислот (СЖК). Жирные кислоты, в особенности - пальмитиновая, олеиновая и линолевая, - откладываются в жировой ткани в виде триглицеридов. Скорость мобилизации триглицеридов определяется работой гормончувствительной липазы, активность которой возрастает под действием некоторых гормонов, таких, как норадреналин и глюкокортикоиды. Липолиз приводит к высвобождению в плазму жирных кислот и глицерина и усиливается в состоянии острого стресса, при длительном голодании и недостатке инсулина.
Триглицериды (или триацилглицериды) представляют собой эфиры жирных кислот и глицерина. Синтез триглицеридов в печени и жировой ткани осуществляется по глицерофосфатному пути, тогда как в тонком кишечнике триглицериды образуются, главным образом, за счет непосредственной эстерификации всасываемых из пищи моноглицеридов. Ресинтезируемые в клетках тонкого кишечника триглицериды выходят в кишечные лимфатические сосуды в форме хиломикронов, а затем поступают в кровоток через грудной лимфатический проток. В норме всасывается свыше 90% триглицеридов. Это означает, что ежедневно в кровь попадает 70-150 г экзогенных триглицеридов. В тонком кишечнике происходит образование и так называемых эндогенных триглицеридов, которые синтезируются из эндогенных жирных кислот, однако их главным источником является печень, откуда они секретируются в форме липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Спектр остатков жирных кислот, обнаруживаемых в триглицеридах и ЛПОНП, в значительной степени зависит от набора жирных кислот триглицеридов, поступающих с пищей.
Два основных фосфолипида, которые присутствуют в плазме, - это фосфатидилхолин (лецитин) и сфингомиелин. Синтез фосфолипидов происходит почти во всех тканях, но главным источником фосфолипидов плазмы служит печень. Фосфолипиды являются неотъемлемым компонентом всех клеточных мембран. Между плазмой и эритроцитами постоянно происходит обмен лецитином и сфингомиелином. Оба эти фосфолипида присутствуют в плазме в качестве составных компонентов ли- попротеинов, где они играют ключевую роль, поддерживая в растворимом состоянии неполярные липиды, такие, как триглицериды и эфиры холестерина.
Холестерин - это стерин, содержащий стероидное ядро из четырех колец и гидроксильную группу. Это соединение обнаруживается в организме как в виде свободного стерина, так и в форме сложного эфира с одной из длинноцепочечных жирных кислот. Свободный холестерин -
компонент всех клеточных мембран и та основная форма, в которой холестерин присутствует в большинстве тканей. Исключение представляют кора надпочечников, плазма и атероматозные бляшки, где преобладают эфиры холестерина. Большинство тканей обладает способностью к синтезу холестерина, но в норме практически весь холестерин синтезируется в печени и дистальной части тонкого кишечника.
Ранней стадией синтеза холестерина является превращение ацетата в мевалоновую кислоту. Фермент, определяющий скорость этого процесса, называется 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэним А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза). Активность этого фермента регулируется по принципу обратной связи с помощью конечного продукта реакции - холестерина. Основные метаболиты холестерина, - желчные кислоты,
- синтезируются исключительно в печени. Ключевым ферментом в этом случае служит холестерин-7-альфа-гидроксилаза.
Более двух третей холестерина плазмы эстерифицировано преимущественно линолевой и олеиновой кислотами. Эти эфиры образуются, в основном, в плазме под действием фермента лецитин-холестерин- ацил-трансферазы (ЛХАТ). Относительно небольшой вклад в этот процесс вносит также фермент тонкого кишечника и печени - АКАТ. Природа эфиров холестерина зависит в значительной степени от жирнокис
лотного состава лецитина плазмы или, иными словами, - от типа жиров в пище. В отличие от своих эфиров, свободный холестерин плазмы легко обменивается с холестерином клеточных мембран.
В норме уровень общего холестерина (ОХС) плазмы крови варьируется от 4 до 6,5 ммоль/л, но, в отличие от уровня триглицеридов, не воз- рас-тает резко после потребления жирной пищи.
Все липиды, за исключением свободных жирных кислот, попадают в плазму в форме макромолекулярных комплексов, называемых липоп- ротеинами. Эти комплексы содержат специфические белковые компоненты аполипопротеины (апопротеины или просто апо), взаимодействующие с фосфолипидами и свободным холестерином и образующие полярную наружную оболочку, которая экранирует расположенные внутри неполярные триглицериды и эфиры холестерина.
С помощью ультрацентрифугирования плазмы крови, взятой у донора после приема пищи, можно выделить шесть классов липопротеи- нов. Все они представляют собой сферические частицы, различающиеся по размеру и состоящие из смеси белков, фосфолипидов, триглицеридов, свободного и эстерифицированного холестерина, относительные количества которых варьируются в разных классах липопротеинов. Так, основная часть холестерина обнаруживается в липопротеинах низкой плотности (ЛПНП), а существенно меньшая - в ЛПОНП и липопроте- инах высокой плотности (ЛПВП). В отличие от холестерина, эндогенные триглицериды переносятся преимущественно в составе ЛПОНП. Хиломикроны служат для переноса триглицеридов в первые часы после приема пищи и в норме через 12 ч голодания полностью исчезают из плазмы. Таким образом, измерение содержания общего холестерина и триглицеридов в плазме или сыворотке крови дает сумму вкладов каждого класса липопротеинов. Изменение количества сывороточных липидов обычно отражает изменения либо в концентрации липопротеи- нов, либо в соотношении уровней липопротеинов различных классов. В норме концентрация ремнантных частиц, или липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП), в плазме относительно низка и, как правило, их вкладом пренебрегают, но он может стать определяющим при измерении содержания холестерина и три-глицеридов в крови пациентов с некоторыми формами гиперлипидемии.
Прежде чем описывать метаболизм различных классов липопротеинов, необходимо сделать краткий обзор физических свойств как самих этих частиц, так и входящих в их состав аполипопротеинов. Липоротеины плазмы различаются по скорости флотации, гидратированной плотности, размеру и электрофоретической подвижности. В настоящее время наиболее распространена классификация липопротеинов, основанная на различиях в их плотности, что используется для разделения этих частиц методом ультрацентрифугирования. Кроме того, липопротеины суще
ственно различаются и по содержанию аполипопротеинов, или апоп- ротеинов .
Апопротеины выполняют три основные функции: 1) взаимодействуя с фосфолипидами, помогают солюбилизировать эфиры холестерина и три-глицериды; 2) регулируют реакции липидов липопротеинов с ферментами, такими, как ЛХАТ, липопротеинлипаза и печеночная липаза; 3) связываются с рецепторами на поверхности клеток, определяя, таким образом, места захвата и скорость деградации других компонентов, в частности - холестерина. Связывание апопротеинов с липидами осуществляется, главным образом, за счет гидрофобных взаимодействий между жирнокислотными цепями фосфолипидов и неполярными областями апопротеинов. Ионные взаимодействия между полярными группами головок фосфолипидов и парами противоположно заряженных аминокислот апопротеинов играют вторичную стабилизирующую роль.
Аполипопротеины семейства А, - апо А-I и апо А-II, - это основные белковые компоненты ЛПВП. Существуют данные, свидетельствующие о том, что когда оба апопротеина А находятся рядом, как это бывает в ЛПВП, апо А-II усиливает липидсвязывающие свойства апо А-I. Другая функция апо А-I - это активация фермента ЛХАТ
Апопротеин В, или апо В, отличается гетерогенностью и различиями в молекулярном весе; апо ВЮ0 обнаруживается, главным образом, в хиломикронах, ЛПОНП и ЛПНП, а апо В48 - только в хиломикронах. При этом апо ВЮ0 служит лигандом рецептора ЛПНП, апо В48 - нет.
К апопротеинам С относятся, по крайней мере, три индивидуальных апопротеина, которые являются основными компонентами ЛПОНП и минорным компонентом ЛПВП. Считается, что апо С-II активирует фермент липопротеинлипазу.
Апопротеин Е, - компонент ЛПОНП, ЛППП и ЛПВП, - поступает в плазму преимущественно в составе новосинтезированных ЛПВП. Апо Е выполняет несколько функций, в том числе - рецептор-опосредован- ный перенос холестерина между тканями и плазмой.
Из других апопротеинов следует упомянуть апо D, минорный компонент ЛПВП; апо А-IV, обнаруженный в хиломикронах кишечника; а также апо (а), один из белковых компонентов особого липопротеина (а), или ЛП (а) . В настоящее время в литературе имеются детальные обзоры современных данных по структуре и функциям аполипопротеинов .
Липопротеины отдельных классов принимают различное участие в атерогенезе, в связи с чем необходимо привести их краткую характеристику.
Хиломикроны - самые крупные липопротеиновые частицы, имеют диа-метр от 100 до 1000 нм и содержат преимущественно триглицери
ды, а также небольшие количества фосфолипидов, свободного холестерина, его эфиров и белка. Основной функцией хиломикронов является перенос пищевых триглицеридов из кишечника, где происходит их всасывание, в кровяное русло.
ЛПОНП (пре-в-липопротеины) - по структуре и составу сходны с хиломикронами, но обладают меньшими размерами, от 25 до 100 нм, и содержат меньше триглицеридов, но больше холестерина, фосфолипидов и белка. От хиломикронов ЛПОНП отличаются по месту синтеза и источнику транспортируемых триглицеридов. Так, ЛПОНП образуются, в основном, в печени и служат для переноса эндогенных триглицеридов .
Скорость образования ЛПОНП растет при увеличении потока свободных жирных кислот, поступающих в печень, а также в ситуациях, когда в печени возрастает скорость синтеза эндогенных жирных кислот, что происходит при попадании в организм большого количества углеводов.
Частицы ЛПОНП варьируются по размеру. В результате липолиза образуются ЛПОНП небольшого размера, - их называют ремнантными ЛПОНП или липопротеинами промежуточной плотности (ЛППП), - которые являются промежуточным продуктом в процессе превращения ЛПОНП в ЛПНП. При гипертриглицеридемии наблюдается возрастание не только числа, но также и размеров ЛПОНП, что, вероятно, может служить причиной другого характерного признака данного заболевания - снижения уровня ЛПНП.
ЛПНП ф-липопротеины) - главный из классов липопротеинов плазмы, переносящих холестерин. Эти частицы отличаются от своих предшественников ЛПОНП значительно более низким содержанием триглицеридов и присутствием только одного апо В100 из разнообразных апопротеинов, обнаруживаемых в ЛПОНП. Катаболизм ЛПНП зависит как от факторов среды, например - от типа потребляемых жиров, так и от генетических факторов - мутаций генов, кодирующих рецептор ЛПНП и апо В.
ЛПВП (а-липопротеины) по диапазону плотности подразделяются на подклассы ЛПВП2 и ЛПВП3. Свыше 90% белка ЛПВП представлено белком апо А. Синтезируются ЛПВП в печени и тонком кишечнике. Накопление эфиров холестерина в ретикуло-эндотелиальной системе пациентов, у которых отсутствуют ЛПВП (болезнь Танжера), говорит о том, что в норме ЛПВП играют ведущую роль в удалении тканевого холестерина.
ЛП (а) - крупнее ЛПНП, но обладают по сравнению с ними большей плотностью и имеют электрофоретическую подвижность, свойственную ЛПОНП. По липидному составу ЛП (а) не отличается от ЛПНП, но имеют больше белка, в том числе собственный апо (а) - по
лиморфный белок, обладающий высокой степенью гомологии с плаз- миногеном и содержащий большее количество углеводов. Имеются данные, что ЛП (а) образуются исключительно в печени, независимо от метаболизма ЛПОНП .
Метаболизм липопротеинов - это сложный динамический и во многом не изученный процесс, включающий в себя как разнообразные перемещения липидов и апопротеинов между отдельными классами ли- попротеинов, так и целый ряд реакций, катализируемых ферментами. Эти взаимодействия приводят, в том числе, к рецептор-опосредованно- му поступлению холестерина в клетку или к его удалению из клетки .
Здесь уместно напомнить, что функция апопротеинов не ограничивается только тем, что они образуют с липидами растворимые и, следовательно, транспортируемые кровью комплексы. Установлено, что некоторые апопротеины выполняют коэнзимную роль, активируя отдельные реакции липидного обмена. В частности, апо А-I активирует реакцию, осуществляемую ЛХАТ В ходе этой реакции, как известно, происходит эстерификация свободного холестерина в плазме крови. Имеются данные, что реакция ЛХАТ катализируется также апо С-I.
Апо С-II оказался необходимым компонентом для реакций, катализируемых липопротеинлипазами. Так как при действии липопротеин- липазы происходит расщепление триглицеридов хиломикронов и ЛПОНП, то эта реакция приобретает особое значение как начальная ступень в катаболизме названных липопротеинов .
В 1985 году американским ученым J.Goldstein и M.Brown была присуждена Нобелевская премия за открытие рецептора ЛПНП и установление причины семейной гиперхолестеринемии . Они обнаружили, что основная роль рецептора ЛПНП заключается в том, чтобы обеспечить все клетки организма доступным источником холестерина, который необходим для синтеза клеточных мембран, а определенные органы используют его также и в качестве субстрата для образования некоторых продуктов своего метаболизма, например, желчных кислот, половых гормонов, кортикостероидов. Поэтому клетки печени, половых желез и надпочечников содержат большое количество рецепторов ЛПНП. Печень, в силу своего размера, является основным местом ре- цептор-опосредованного катаболизма ЛПНП. Рецепторы ЛПНП связывают также ремнантные ЛПОНП (или ЛППП) и один из подклассов ЛПВП, имеющий белок апо-Е .
Координированная регуляция экспрессии рецептора ЛПНП и активности ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивает функционирование гомеостатического механизма снабжения холестерином таких клеток, как гепа- тоциты, повседневно перерабатывающих большие его количества. Фармакологические средства, конкурентно ингибирующие ГМГ-КоА-ре-
дуктазу, блокируют эндогенный синтез холестерина и посредством этого стимулируют экспрессию рецептора ЛПНП, что приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови.
Рецептор ЛПВП был идентифицирован в культивируемых фиброб- ластах и гладкомышечных клетках. Экспрессия этого рецептора увеличивается при нагрузке клеток холестерином. Кроме того, описаны два других рецептора липопротеинов , хотя их вклад в метаболизм липопротеинов in vivo не установлен.
В упрощенном виде внутриклеточный и тканевой метаболизм липопротеинов разных классов можно представить следующим образом. Хи- ломикроны доставляют липиды пищи в плазму крови через лимфу. Под воздействием внепеченочной липопротеинлипазы, активируемой а- по С-II, хиломикроны в плазме превращаются в ремнанты, которые захватываются рецепторами гепатоцитов, распознающими поверхностный апо-Е. Эндогенные триглицериды переносятся ЛПОНП из печени в плазму, где они, как и хиломикроны, претерпевают частичную деградацию до ремнантных ЛПОНП, или ЛППП. В свою очередь, ЛППП либо захватываются рецепторами ЛПНП, распознающими апо Е или апо ВЮ0, либо превращаются в ЛПНП, содержащие апо ВЮ0, но уже не имеющие апо Е. В этом процессе может принимать участие печеночная липаза. Катаболизм ЛПНП протекает двумя основными путями, один из которых связан с рецепторами ЛПНП, а второй - с печеночной триг- лицеридлипазой. ЛПВП имеют сложное происхождение: их липидный компонент включает или свободный холестерин и фосфолипиды, высвобождающиеся при липолизе хиломикронов и ЛПОНП, или свободный холестерин, поступающий из периферических клеток, в то время как основной апопротеин ЛПВП, апо А-I, синтезируется и в печени, и в тонком кишечнике. Новосинтезированные частицы ЛПВП в плазме представлены подклассом ЛПВП3, но, в конечном итоге, под воздействием ЛХАТ, активируемой апо А-I , они превращаются в ЛПВП2 . К сожалению, мы не располагаем пока точными данными о последовательности сборки липопротеиновых частиц, не говоря уже о механизмах этого процесса.
Таблица 1.1
Пределы колебаний содержания общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП в плазме крови (в ммоль/л) в норме .
|
Возраст, годы |
ОХС |
ТГ |
ХС-ЛПНП |
ХС-ЛПВП |
|
0-19 |
3.2-5.2 |
0.4-1.5 |
1.7-3.4 |
1.0-1.9 |
|
20-29 |
3.2-5.9 |
0.5-2.1 |
1.8-4.3 |
0.8-1.7 |
|
30-39 |
3.7-6.8 |
0.6-3.2 |
2.1-4.9 |
0.8-1.7 |
|
40-49 |
4.0-7.0 |
0.6-3.5 |
2.3-5.0 |
0.8-1.7 |
|
50-59 |
4.1-7.2 |
0.7-3.3 |
2.3-5.2 |
0.8-1.7 |
Строение липопротеинов представлено на рисунке 3.
Рисунок 1
Все липопротеины имеют сходное строение: ядро состоит из гидрофобных молекул: ТАГ, эфиров холестерина, а на поверхности находится монослой фосфолипидов, полярные группы которых обращены к воде, а гидрофобные погружены гидрофобное ядро липопротеина. Кроме фосфолипидов, на поверхности находятся белки-апопротеины.
Компоненты ядра связаны слабыми типами связей и находятся в состоянии постоянной диффузии – способны перемещаться друг относительно друга.
Основная роль липопротеинов – транспорт липидов, поэтому обнаружить их можно в биологических жидкостях.
При изучении липидов плазмы крови оказалось, что их можно разделить на группы, так как они отличаются друг от друга по соотношению компонентов. У разных липопротеинов наблюдается различное соотношение липидов и белка в составе частицы, поэтому различна и плотность.
Липопротеины разделяют по плотности методом ультрацентрифугирования, при этом они не осаждаются, а всплывают (флотируют). Мерой всплывания является константа флотации, обозначаемая S f (сведберг флотации). В соответствии с этим показателем различают следующие группы липопротеинов:
Липопротеины можно разделить и методом электрофореза. При классическом щелочном электрофорезе разные липопротеины ведут себя по-разному. При помещении липопротеинов в электрическое поле хиломикроны остаются на старте. ЛОНП и ЛПП можно обнаружить во фракции преb-глобулинов, ЛНП - во фракции b-глобулинов, а ЛВП - a-глобулинов:
Липопротеины разделяются соответственно их плотности на четыре основных типа: хиломикроны - ХМ, липопротеины очень низкой плотности - ЛОНП, липопротеины низкой плотности - ЛНП, липопротеины высокой плотности - ЛВП. Существуют также промежуточные формы в метаболизме липопротеинов: хиломикроны остаточные (ХМост), ЛОНП остаточные (или липопротеины средней плотности - ЛСП).
Определение липопротеинового спектра плазмы крови применяется в медицине для диагностики атеросклероза. Все эти липопротеины отличаются по своей функции.
1. Хиломикроны (ХМ) - образуются в клетках кишечника, их функция: перенос экзогенного жира из кишечника в ткани (в основном - в жировую ткань), а также - транспорт экзогенного холестерина из кишечника в печень.
2. Липопротеины Очень Низкой Плотности (ЛОНП) - образуются в печени, их роль: транспорт эндогенного жира, синтезированного в печени из углеводов, в жировую ткань.
3. Липопротеины Низкой Плотности (ЛНП) - образуются в кровеносном русле из ЛОНП через стадию образования Липопротеинов Промежуточной Плотности (ЛПП). Их роль: транспорт эндогенного холестерина в ткани.
4. Липопротеины Высокой Плотности (ЛВП) - образуются в печени, основная роль - транспорт холестерина из тканей в печень, то есть удаление холестерина из тканей, а дальше холестерин выводится с желчью.
Транспорт липопротеинов представлен на рисунке 2.
Аполипопротеины - это белковая часть липопротеинов (апобелок). В состав липопротеина может входить один или несколько апобелков. Некоторые апобелки являются интегральной частью липопротеина, а другие могут перемещаться с одного липопротеина на другой. Апобелки обозначают буквами: А, В, С, Е.
Интегральные апопротеины синтезируются в процессе формирования структуры липопротеина, как, например, белок В-48 в клетках эпителия кишечника. Периферические белки в плазме крови могут передаваться от одного типа липопротеинов к другим, определяя дальнейшие превращения липопротеинов.
Например, апопротеин C-II обеспечивает действие фермента липопротеинлипазы и таким образом утилизацию жиров периферическими тканями и превращение хиломикронов в остаточные хиломикроны. Остаточные хиломикроны содержат апопротеин Е, который взаимодействует с рецепторами гепатоцитов, и таким образом остаточные хиломикроны из крови попадают в печень.
Липопротеиды состоят из липидов и белков. Они нужны для переноса холестерина в клетки, которые его используют. Дисбаланс в этой системе приводит к развитию тяжелых заболеваний.
Термином липопротеиды называют сложные органические комплексы, образованные из липидов и специальных белков, участвующих в транспортировке гидрофобных молекул. Холестерин, фосфолипиды, триглицериды – все эти вещества относятся к липидам. Это значит, что они не растворяются в воде, только могут смешиваться с ней при определенных условиях, образуя эмульсии.
Липопротеиды и липопротеины – это слова-синонимы, но понятие липопротеиды чаще упоминают для обозначения транспортных форм свободного холестерина, а также его эфиров. Поскольку холестерин участвует в синтезе жизненно важных гормонов и построении клеточных мембран, его доставка периферическим тканям в организме играет существенную роль.
Виды липопротеидов различаются по плотности и заряду на поверхности. Эти свойства определяют их подвижность в электромагнитном поле и разделение на фракции при центрифугировании.Наиболее клинически значимы следующие виды липопротеинов:
- хиломикроны;
- пре-в липопротеиды;
- в липопротеиды или бета;
- а липопротеиды или альфа.
Каждый из этих типов образуется в тканях, выполняя особые функции. Они имеют сходный состав, но отличаются соотношением липидов и белка. В целом портрет отдельно взятого липопротеина определяется качеством белковых молекул, что делает комплекс узнаваемым для разных клеток в организме.
В лабораторных исследованиях впервые липопротеиды, липопротеины были разделены на фракции путем центрифугирования. Легкие оказались вверху пробирки, а имеющие большую плотность внизу. Отсюда пошли другие названия, в которых указывается плотность каждой фракции.
Очень низкой плотности называются липопротеиды легче воды. Из них образуются липопротеиды, относящиеся к фракции низкой плотности, заслужившие название «плохих». А «хорошие» липопротеин альфа называются высокой плотности, они тяжелее воды.
При определении вероятности развития болезней сердца и сосудов оценивается общий уровень холестерина, фракции отдельных липопротеидов, их соотношение. Снизить количество «плохих» – значит уменьшить вероятность заболеть инфарктом или инсультом.
Хиломикроны
Самые крупные и легкие представители класса липопротеинов – хиломикроны, образующиеся в стенке кишечника и служащие упаковкой для жиров, поступающих с едой. Большой размер не позволяет этой фракции проникать непосредственно в кровь. Из толщи кишечной стенки они поступают в общий кровоток, пройдя сначала через сеть лимфатических капилляров.
В состав хиломикронов входит всего 2% белка и 5% холестерина с его эфирами. Они легче воды, потому что нагружены триацилглицеридами, проще говоря, жиром. После приема пищи хиломикроны начинаю поступать в плазму крови, придавая ей опалесцирующий вид наподобие
молока. Несколько часов они выполняют свою работу, доставляя молекулы липидов нуждающимся клеткам.
При обследовании больных в биохимическом анализе крови оценивают количество переносимых хиломикронами триацилглицеридов. Менее чем через 12 часов от последнего приема пищи показатели будут повышены и неточны. Анализ выполняется натощак. У здоровых людей через 12–14 часов голодания в плазме крови хиломикронов нет.
Норма триацилглицеридов для мужчин составляет 0,45–1,81 ммоль/л, норма для женщин – 0,40–0,53 ммоль/л. Значения отличаются у мужчин и женщин за счет влияния половых гормонов.
Липопротеиды очень низкой плотности
Они образуются в печени и служат транспортной формой для эндогенного холестерина. Под действием ферментов в плазме крови из них образуются в липопротеиды за счет переноса белков с липопротеин а.
Липопротеиды бета
Липопротеиды низкой плотности заслужили название «плохие» за свою высокую атерогенность. Их состав включает 55% холестерина, но только 22% белка. Около 70% всего холестерола в организме переносят в липопротеиды, а это основная транспортная форма для доставки холестерина в ткани. Без этой функции, которую выполняют в липопротеиды, невозможен жизненно необходимый синтез мембран клеток и стероидных гормонов.
Бета липопротеиды в крови образуются из липопротеидов очень низкой плотности под действием фермента липопротеинлипазы. Единственный вид белка, входящий в их состав, является тем отличительным знаком, который позволяет клеткам узнавать этот комплекс, захватывая его из крови. Обновление мембран клеток, синтез витамина Д и гормонов стероидной природы напрямую зависят от этой функции.
Клетки вылавливают липопротеиды из крови за счет взаимодействия с белком, образующим комплекс с липидами. Количество рецепторов в организме непостоянно, зависит от действия гормонов.
Это объясняет, почему атеросклероз часто осложняет течение некоторых заболеваний эндокринной системы, поэтому их нужно снизить.
Количество рецепторов увеличивается под действием инсулина и гормонов щитовидной железы. У больных сахарным диабетом или при гипотиреозе липопротеиды бета часто бывают повышены, как повышен и риск развития сердечных катастроф. Пациентам следует строго соблюдать диету, снизить количество углеводов, принимать лекарства.
Если повышен уровень стероидных гормонов, это тоже увеличивает риск атеросклероза. Гормоны коркового слоя надпочечников способны снизить образование рецепторов. У женщин детородного возраста благодаря эстрогенам «плохие» липопротеиды редко бывают повышены.
Норма липопротеидов низкой плотности для мужчин и женщин – не выше 3,36 ммоль/л.
Липопротеиды альфа
Липопротеин а выполняет две основные функции: транспортирует холестерин из тканей в печень и поставляет белковые молекулы другим липопротеинам. В их состав входит 50% белка, а холестерина около 20%. Печеночные клетки и стенка кишечника синтезируют незрелые липопротеины альфа, под действием ферментов плазмы крови изменяется количество белковых и липидных молекул, составляющих полноценный комплекс.
Липопротеиды альфа тяжелее воды и быстрее всех движутся в электрическом поле. Норма липопротеин а для мужчин и женщин 0,92–1,95 ммоль/л.
Дислипопротеинемия
Сложный динамический процесс обмена липидами и белками между различными классами липопротеидов происходит непрерывно. Нарушение этих процессов проявляется дисбалансом, когда те или другие вещества повышены, снижены или отсутствуют. Дислипопротеинемии бывают наследственными или вторичными, сопровождать нарушения эндокринной системы и обмена веществ.
Семейные гиперлипопротеинемии
Генетические аномалии любого из белков, составляющих липопротеидные комплексы, приводят к развитию серьезных патологий. Дефектные гены не затрагивают половые хромосомы, болезни одинаково поражают мужчин и женщин.
Уровень триацилглицеридов крови и холестерина повышен. У людей рано ухудшается память, из-за сужения просвета сосудов возникают сильные боли в животе, нарушаются функции поджелудочной железы.
Симптомы коронарной недостаточности начинают проявляться еще в подростковом возрасте. Больные подвержены опасности развития раннего, до 30 лет, инфаркта миокарда. Снизить риск можно строгим соблюдением диеты с ограничением жиров, приемом статинов.
Акантоцитоз
Дефект гена, кодирующего образование единственного белка «плохих» липопротеидов приводит к развитию акантоцитоза. Заболевание наследуется независимо от пола, встречается у мужчин и женщин.
Когда в липопротеиды понижены, нарушается транспорт холестерина, необходимого для построения мембран, клеток нервной системы и крови. Из-за поражения миелиновых оболочек нейронов возникают неврологические расстройства, нарушается зрение. Время жизни эритроцитов сокращается, развивается анемия.
Организм не усваивает пищевые жиры, они накапливаются в печени, кишечнике, возникает дефицит жирорастворимых витаминов. Больным рекомендуют диету с ограничением животных жиров и прием больших доз витамина Е.
Модифицированные липопротеиды
Модификации липопротеидов возникают при действии на них некоторых ферментов, антител, продуктов перекисного окисления или глюкозы. Такое влияние изменяет свойства белковых молекул, а с ними пути метаболизма. Модифицированные липопротеины наиболее атерогенны. Они оседают на стенках артерий, повреждая их, формируя атеросклеротические бляшки.
Когда в крови повышен уровень глюкозы, ее присоединение к комплексам липопротеидов нарушает их нормальный обмен. Это объясняет ранее развитие атеросклероза у людей, страдающих сахарным диабетом.
По завершении процессов всасывания , когда все хиломикроны будут извлечены из плазмы крови, более 95% всех липидов плазмы крови оказываются представленными липопротеинами. Это частицы значительно мельче, чем хиломикроны, но по составу практически подобны им, т.к. включают триглицериды, холестерол, фосфолипиды и белок. Общая концентрация липопротеинов в плазме крови составляет приблизительно 700 мг на 100 мл плазмы, или 700 мг/дл.
Виды липопротеинов
. Помимо хиломикронов, которые являются очень крупными липопротеинами, существуют четыре основные типа липопротеинов, классифицируемых по плотности, определяемой путем ультрацентрифугирования:
(1) липопротеины очень низкой плотности
, в которых в высокой концентрации присутствуют триглицериды и в умеренной - как холестерол, так и фосфолипиды;
(2) липопротеины промежуточной плотности
, из которых часть триглицеридов извлечена, а потому представленность холестерола и фосфолипидов соответственно увеличена;
(3) липопротеины низкой плотности
(ЛПНП
), получаемые из группы липопротеинов промежуточной плотности после извлечения почти всех триглицеридов при оставшейся особенно высокой концентрации холестерола и умеренной концентрации фосфолипидов;
(4) липопротеины высокой плотности
(ЛПВП
), с высокой концентрацией белка (около 50%), но при значительно меньшей концентрации холестерола и фосфолипидов.
Образование и функция липопротеинов . Почти все липопротеины образуются в печени, являющейся, кроме того, местом, где синтезируется большая часть холестерола, фосфолипидов и триглицеридов, поступающих потом в плазму крови. Кроме того, липопротеины высокой плотности в маленьких количествах образуются эпителиоцитами кишечника во время всасывания жирных кислот из кишечника.
Основной функцией липопротеинов
является транспорт липидных компонентов к тканям. Липопротеины очень низкой плотности доставляют триглицериды, синтезируемые печенью, главным образом к жировой ткани. Другие липопротеины особенно важны на разных этапах транспорта фосфолипидов и холестерола из печени к периферическим тканям или, наоборот, с периферии в печень. Далее в этой главе мы подробнее рассмотрим проблемы транспорта холестерола в связи с такой болезнью, как атеросклероз, развитие которого связано с жировым повреждением внутренней поверхности стенки артерий.
Жиры в большом количестве откладываются в жировой ткани и печени, поэтому жировую ткань называют жировым депо.
Главной функцией жировой ткани является создание запасов триглицеридов, которые могут быть использованы организмом в качестве источника энергии. Менее значимой функцией является обеспечение теплоизоляции тела.
Жировые клетки (адипоциты)
. Жировые клетки жировой ткани являются измененными фибробластами, которые запасают почти чистые триглицериды в количествах, составляющих от 80 до 95% объема всей клетки. Триглицериды внутри клеток содержатся главным образом в жидкой форме. Если ткани подвергаются длительному охлаждению, то цепочки жирных кислот, входящих в состав триглицеридов, через несколько недель становятся либо короче, либо в них увеличивается количество ненасыщенных связей, снижающее их точку плавления, что способствует сохранению липидов в жидкой форме. Это особенно важно, поскольку только пребывая в жидкой форме, они могут гидролизоваться и транспортироваться из клеток.
Жировые клетки
синтезируют очень небольшие количества жирных кислот и триглицеридов из углеводов. Эта функция дополняет синтез жиров в печени.
Взаимосвязь между атеросклерозом, а также ишемической болезнью сердца и нарушениями свойств липидов плазмы стимулировала многие исследования в этой области. Современные представления о физиологии и патологии липидов плазмы основаны на концепции о липопротеинах, в виде которых липиды находятся в циркулирующей крови. В первой части этой главы мы останавливаемся на современной терминологии и классификациях липидов и липопротеинов плазмь!.
ТЕРМИНОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ
Липиды плазмы
На рис. 29 представлены химические формулы четырех типов липидов, имеющихся в плазме.
Жирные кислоты представляют собой соединения, молекулы которых содержат углеводородные цепи различной длины. Они могут быть насыщенными (не содержащими двойных связей) или ненасыщенными (с двумя и более двойными связями). В плазме из числа насыщенных жирных кислот преобладают пальмитиновая (16 углеродных атомов) и стеариновая (18 углеродных атомов). Жирные кислоты могут подвергаться этерификации глицерином с образованием глицеридов, или оставаться свободными, В последнем случае их называют свободными жирными кислотами (СЖК) или неэтерифицированными жирными кислотами (НЭЖК). В крови СЖК преимущественно находятся в связанной с альбумином форме. Свободные жирные кислоты, представляя собой легко доступный источник энергии, в значительной степени удовлетворяют энергетические потребности организма. Более подробное обсуждение этих вопросов метаболизма жиров представлено на стр. 206-208.
Триглицериды состоят из глицерина, каждая молекула которого этерифицирована тремя жирными кислотами.
Фосфолипиды являются сложными липидами, напоминающими Триглицериды, но содержащими остаток фосфата и азотистое основание. Основные фосфолипиды в плазме - лецитин (фосфатидилхолин) и сфингомиелин. Фосфаты и азотистые основания растворимы в воде - факт, важный в транспорте липидов.
Холестерин имеет стероидную структуру, производными которой являются другие стероиды. Приблизительно 2 /з имеющегося в плазме крови холестерина этерифицированы жирными кислотами с образованием эфиров холестерина. Рутинные методы исследования позволяют определить общее содержание холестерина, но не дают возможности измерить отдельно концентрации неэтерифицированных и этерифипированных форм.
Липиды относительно нерастворимы в воде, но в биологических жидкостях они транспортируются в виде растворимых белковых комплексов, известных как липопротеины: водорастворимые (полярные) группы белков, фосфолипидов и свободного холестерина окружают ядро, состоящее из нерастворимых (неполярных) сложных эфиров холестерина и триглицеридов. Различают 5 групп белков, называемых апопротеинами А, В, С, D и Е. Такие подгруппы, как А1 или С1, специфические функции которых известны, будут упоминаться по мере необходимости.
Липопротеины различаются между собой по размеру и составу. В организме в значительной степени осуществляются процессы взаимопревращения и взаимообмена как липидных, так и белковых компонентов липопротеинов. Их можно классифицировать в зависимости от плотности, измеряемой методом ультрацентрифугирования, на 4 основных класса (рис. 30).
Для транспорта холестерина наиболее важное значение имеют два класса липопротеинов: липопротеины высокой плотности (ЛПВП), транспортирующие холестерин из клеток, и липопротеины низкой плотности (ЛПНП), транспортирующие холестерин в клетки.
Для транспорта триглицеридов наиболее важное значение имеют липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), транспортирующие эндогенные триглицериды от печени к клеткам, и хнломикроны, транспортирующие экзогенные (алимептарные) триглицериды от кишечника.
Пятый класс липопротеипов, отсутствующий в плазме крови здорового человека, составляют липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Обычно они представляют собой транзиторные промежуточные продукты превращения ЛПОНП в ЛПНП, содержащие как холестерин, так и эндогенные триглицериды.
Плазма крови, взятой натощак у здорового человека, содержит только ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП. У здорового человека имеется параллелизм между величиной содержания холестерина в плазме крови и величинами, характеризующими количество холестерина, включенного в ЛПНП. Аналогичный параллелизм имеется между содержанием триглицеридов в плазме крови и в ЛПОНП. Эти заключения справедливы также для большинства случаев гиперлипидемии. В редких случаях может возникать необходимость в характеристике липопротеинов с помощью одного или нескольких из следующих методов.
Ультрацентрифугирование представляет собой метод, позволяющий получать однозначные результаты путем разделения липопротеинов в зависимости от их плотности. При ультрацентрифугировании происходит седиментация ЛПВП вместе с другими белками плазмы. Липопротеины низкой плотности обнаруживают тенденцию к флотации. Скорость флотации выражают в единицах Sf (флотация по Сведбергу). Чем выше соотношение липид: белок, тем ниже плотность липопротеина и тем выше число Sf.
Электрофорез позволяет разделять липопротеины в зависимости от величины электрического заряда их апопротеинов. Этот метод более доступен, чем ультрацентрифугирование. Хотя в данной главе мы не пользуемся электрофоретической номенклатурой, она отражена в названиях ряда патологических состояний, которые будут рассмотрены ниже. Путем электрофореза липопротеины удается разделить на альфа (ЛПВП), бета (ЛПНП), пребета (ЛПОНП) и хиломикроновую фракции. В присутствии избытка ЛППП полоса, соответствующая бетафракции, может расширяться.
Простая методика преципитации позволяет отделить ЛПВП от других липопротеинов, после чего можно дифференцировать холестерин, связанный с ЛПВП и с ЛПНП.
На рис. 30 представлены номенклатура и состав основных классов липопротеидов.
Метаболизм липопротеидов
Липиды плазмы имеют своим источником пищу (экзогенные) или синтезируются в организме (эндогенные).
Метаболизм экзогенных (пищевых) липидов (рис. 31). Жирные кислоты и глицерин, высвобождаемые при переваривании пищевых жиров, всасываются в клетки слизистой оболочки кишечника, где они вновь этерифицируются, образуя триглицериды и эфиры холестерина. Последние в сочетании с фосфолипидами и апопротеинами В (необходимыми для транспорта из клетки) и А секретируются в виде хиломикронов в систему лимфообращения и через грудной проток поступают в кровяное русло. В лимфе и крови апопротеины С и Е, происходящие из ЛПВП, присоединяются к хиломикронам. Благодаря своим большим размерам (30-600 нм) хиломикроны обладают свойством светорассеивания, которое лежит в основе помутнения плазмы крови, обнаруживаемого иногда после приема жирной пищи (послеобеденная липемия).
Большая часть хиломикронов метаболизируется в жировой и мышечной тканях. Апопротеин С2 активирует локализованный в стенках кровеносных капилляров фермент липопротеидлипазу, катализирующий гидролиз триглицеридов в хиломикронах до глицерина и жирных кислот. Эти жирные кислоты либо поступают в клетки жировой или мышечной тканей, либо связываются с альбумином плазмы, тогда как глицерин в печени включается в процесс гликолиза. По мере уменьшения размеров хиломикрона апопротеин А его поверхности, а также некоторая доля апопротеина С и фосфолипидов вновь включаются в состав ЛПВП. Более мелкие остаточные частицы свойством светорассеивания не обладают и помутнение плазмы крови исчезает. Эти короткоживущие частицы состоят преимущественно из холестерина и апопротеинов В, С, а также Е. Они связываются со специфическими печеночными рецепторами и поступают в гепатоциты, где происходит распад белка и высвобождение холестерина в клетки.
В результате этого процесса триглицериды доставляются в жировую ткань и в мышцы, а холестерин - в печень.
Метаболизм эндогенных липидов (рис. 32). Триглицерпды синтезируются в печени из СЖК, поступающих из жировой ткани. При высоком уровне углеводов в рационе возможен непосредственный синтез СЖК из избытка глюкозы. Эти триглицериды, а также холестерин, синтезируемый в печени или поступающий из остатков хиломикронов, соединяются с апопротеинами В и С и образуют ЛПОНП. После секреции в кровь эти ЛПОНП, присоединяя еще большее количество апопротеина С, образуют ЛПВП. Последние активируют липопротеидлипазу на стенках капилляров, и триглицериды, подобно экзогенным триглицеридам хиломикронос, подвергаются гидролизу п удалению из плазмы крови, в которой остаются ЛППП. Некоторая доля ЛППП взаимодействует с рецепторами печени, тогда как остальные превращаются в ЛПНП, состоящие почти целиком из холестерина и апопротеина В. Механизм и локализация этого процесса превращения неизвестны.
Последующий метаболизм ЛПНП изучен очень частично, но ему придают важное значение в развитии атероматоза. По-видимому, существуют 2 пути удаления ЛПНП из плазмы. Согласно первому, ЛПНП после связывания со специфическими рецепторами, имеющимися на поверхности мембран большинства клеток, захватываются клетками и высвобождают холестерин, который может быть включен в состав биомембран. Этот холестерин, угнетая по механизму обратной связи начальные этапы процесса биосинтеза холестерина в клетках, а также ингибируя биосинтез рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, регулирует внутриклеточный уровень холестерина. По-видимому, в периферические клетки необходимый холестерин поступает преимущественно из печени. Часть ЛПНП, особенно если их концентрация в плазме высока, может также проникать в некоторые клетки в результате нерегулируемого пассивного процесса. Некоторое количество ЛПНП могут захватывать гепатоциты, но механизм и количественная характеристика этого процесса неизвестны.
Таким образом, в результате осуществления этого процесса эндогенные триглицериды доставляются в периферические клетки для обеспечения потребностей последних в энергии, а эндогенный холестерин - для биосинтеза мембран.
Регуляция содержания холестерина в плазме и в клетках; роль ЛПНП и ЛПВП
Холестерин поступает в кровь и в клетки, всасываясь из пищи, а также синтезируется в организме. При обычной диете количество всасывающегося холестерина почти пропорционально его содержанию в продуктах питания. В экономически развитых странах холестерин пищи содержится преимущественно в яичном желтке (наиболее богатый источник), молочных и мясных продуктах. За сутки в организм поступает с продуктами питания приблизительно от 1,5 до 2 ммоль (от 600 до 800 мг) холестерина.
Эндогенный холестерин синтезируется преимущественно в печени, причем скорость этого процесса снижается, когда в печень поступает экзогенный холестерин. Синтез холестерина в периферических тканях регулируется захватом ЛПНП.
Холестерин плазмы крови и ЛПНП. У здорового человека при увеличении общего содержания холестерина в организме нарастает экскреция холестерина с желчью. Холестерин экскретиру«тся либо после его превращения в печени до желчных кислот и их солей, либо в виде свободного холестерина. Как свободный холестерин, так и желчные кислоты и их соли могут подвергаться обратному всасыванию в подвздошной кнщко (кпшсчпопеченочная циркуляция). Лекарственные средства, которые благодаря свойству связывать соли желчных кислот в содержимом кишечника препятствуют их реабсорбции, могут быть использованы для снижения концентрации холестерина и ЛПНП в плазме.
При поступлении в организм с пищей очень большого количества холестерина угнетение биосинтеза холестерина в печени может быть недостаточным для предотвращения повышения его концентрации в плазме. Более того, насыщенные жирные кислоты, которые, подобно холестерину, поступают преимущественно из пищевых жиров животного происхождения, по-видимому, способствуют увеличению ЛПНП и, следовательно, содержанию холестерина в плазме, тогда как полиненасыщенные жирные кислоты (источником которых являются главным образом растительные жиры) могут способствовать уменьшению их содержания. Причина этого явления неизвестна.
Холестерин в клетках, ЛПВП и ЛХАТ. Захват ЛПНП и местный синтез или высвобождение при распаде клеточных мембран могут вызвать накопление холестерина в периферических клетках. Этот избыток холестерина может быть перенесен в печень (с последующей экскрецией в желчь) только после включения в ЛПВП.
ЛПВП синтезируются в клетках печени и кишечника, которые секретируют их в виде небольших комплексов с фосфолипидами, окруженными апопротеинами А и Е. Свободный холестерин, поступающий из биомембран периферических клеток или из других липопротеидов, поглощается ЛПВП и этерифицируется. Этерификацию катализирует фермент лецитинхолестеролацилтрансфераза (ЛХАТ). Для процесса этерификации требуется также апопротеин А1. Основное количество этерифицированного холестерина переносится на ЛПНП, ЛПОНП и остаточные частицы и таким образом достигает печени. Небольшая доля этерифицированного холестерина резервируется в ядре ЛПВП.
Мы уже упоминали о том, что при голодании ЛПВП транспортируют основное количество апопротеина С плазмы крови. По
мере повышения уровня ЛПОНП или хиломикронов эти частицы захватывают апопротеин G2, который активирует липопротеидлипазу. После завершения гидролиза триглицеридов указанный апонротеин вновь присоединяется к ЛПВП.
Апопротеины
Путь метаболизма липопротеидов, как мы видели, определяется характером транспортируемых ими апопротеинов. Эти белки не только придают липидам водорастворимость, но и необходимы для секреции липопротеидов клетками печени и кишечника и в процессах взаимодействия липопротеидов с рецепторами на поверхности клеток. Они также в табл. 20 активируют ферменты, участвующие в метаболизме липопротеидов, обобщены функции главных типов апопротеидов. Более подробные сведения по этому вопросу можно найти в работах, ссылки на которые имеются в конце этой главы.
Диапазон нормальных колебаний содержания холестерина в плазме
У новорожденного содержание холестерина в плазме (крови из пупочного канатика) обычно не превышает 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). Со временем, особенно в течение первого года жизни, содержание холестерина в плазме крови постепенно нарастает, но в детстве обычно не превышает 4,1 ммоль/л (160 мл/дл). У наиболее обеспеченной материально части населения дальнейшее нарастание уровня холестерина в плазме происходит после второго десятилетия жизни. Это нарастание более значительно у мужчин, чем у женщин, на протяжении всего репродуктивного возраста. На 5м и 6м десятилетии жизни во многих популяциях наиболее распространенная (95%) верхняя граница нормы достигает 8,4 ммоль/л (330 мг/дл). Такое нарастание концентрации холестерина в плазме не отмечается среди представителей менее обеспеченных слоев населения, среди которых заболеваемость ишемической болезнью сердца значительно ниже.
НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ЛИПИДОВ
Наиболее распространенные нарушения метаболизма липидов связаны с гиперлипидемией. Очень редко встречаются врожденные аномалии, при которых возможно накопление липидов в тканях, но не в крови.
Как правило, гиперлипидемия обусловлена поступлением в организм избытка высококалорийных продуктов, особенно алкоголя. Возможна вторичная гиперлипидемия, развивающаяся на фоне другого заболевания, приводящего к нарушениям метаболизма липидов. Более редко встречается гиперлипидемия вследствие первичного (наследственного) дефекта, степень выраженности которого могут усугубить алиментарные факторы.
Клинические проявления нарушений метаболизма липидов
Результатом тяжелой и длительной гиперлипидемии обычно (но не всегда) является накопление в тканях липидов, вызывающее повреждение клеток. Накопление липидов, например под кожей или слизистыми оболочками, может быть видимым.
Липиды могут накапливаться в стенках артерий. Этот процесс является наиболее распространенным и важным проявлением парушения метаболизма липидов. Накопление холестерина и сопровождающие его клеточная пролиферация и образование фиброзной ткани приводят к возникновению атероматозных бляшек. Атеросклероз обусловлен патологическими изменениями и закупоркой артерий, что может быть результатом кальцификации и изъязвления этих бляшек.
Накопление липидов в подкожной клетчатке вызывает ксантоматоз, клиническая картина которого, по-видимому, обычно определяется природой липидных фракций, преимущественно вовлекаемых в патологический процесс.
При сопровождающемся сыпью ксантоматозе на коже появляются небольшие желтые зудящие узелки. В этих случаях в плазме крови резко повышено содержание ЛПОНП или хиломикронов (триглицеридов). Если концентрация липидов в плазме снижается до нормальных величин, то сыпь быстро исчезает.
Для бугорчатого ксантоматоза характерны желтые бляшки, обнаруживаемые преимущественно на локтях и коленях. Эти бляшки могут быть большими и обезображивающими. Такие проявления, а также имеющие вид выпуклых полосок отложения липидов в кожных складках на ладонях сопровождаются повышением содержания в плазме ЛППП (в состав которых входят как триглицериды, так и холестерин).
Термином ксантепазма обозначают отложения липидов под кожей лица вокруг глаз, что может быть связано с высокими уровнями холестерина в ЛПНП плазмы.
Отложение липидов в сухожилиях называют ксантоматозом сухожилий. При отложении липидов в роговой оболочке глаза возникает характерное дугообразное образование. У лиц относительно молодого возраста (не старше 40 лет) при ксантоматозе сухожилий или дугообразных отложениях липидов в роговой оболочке глаза, как и в случаях ксантелазмы, особенно часто отмечают высокие уровни холестерина в ЛПНП плазмы.
Гипертриглицеридемия, обусловленная повышением содержания как хиломикронов, так и ЛПОНП (или сочетанием обоих факторов), вызывает помутнение плазмы. Длительные и очень высокие концентрации хиломикронов сочетаются с болями в области живота и даже панкреатитом, а также ксаатоматозом с сыпью. Гипертриглицеридемия часто не сопровождается клиническими проявлениями. По-видимому, имеющие высокую молекулярную массу липопротеиды не вызывают атеромы. Однако для многих пациентов с повышенным содержанием триглицеридов в ЛПОНП характерна пониженная концентрация ЛПВП (необходимых для транспорта холестерина из тканей), а в некоторых случаях - повышенные уровни ЛПНП или ЛППП (содержащих холестерин). Эти воздействия на метаболизм холестерина могут объяснить несколько повышенный риск развития атером, который связывают с гипертриглицеридемией.
Факторы, ассоциируемые с заболеваниями сердечнососудистой системы
Имеются убедительные доказательства существования прямой корреляции между содержанием ЛПНП и сердечнососудистыми заболеваниями. Еще более убедительны доказательства обратной корреляции между этими заболеваниями и содержанием ЛПВП. Чем выше концентрация ЛПВП в плазме, тем ниже степень риска развития сердечнососудистых заболеваний. По-видимому, ЛПВП выполняют защитную функцию, что не представляется удивительным, поскольку ЛПВП принадлежит физиологическая роль переносчиков холестерина от периферических тканей в процессе его экскреции. Влияние ряда факторов, снижающих степень риска развития сердечнососудистых заболеваний, связывают с высокими уровнями ЛПВП. Такие факторы могут быть гормо нальными (концентрация гормонов у женщин репродуктивного возраста выше, чем у мужчин); физические упражнения способствуют повышению концентрации ЛПВП, тогда как питание, бо гатое углеводами, и курение способствуют ее снижению.
Вторичная гиперлипидемия
В большинстве случаев гиперлипидемия бывает вторичной, обусловленной либо алиментарными факторами, либо наличием заболеваний, при которых метаболизм липидов нарушен.
К числу таких патологических состояний относятся ожирение, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, гипотиреоз и нефротический синдром. В табл. 21 перечислены основные причины вторичных гиперлипидемий.
Первичные аномалии метаболизма липидов
Полигенная гиперхолестеринемия
Для большинства семей с повышенной заболеваемостью гиперхолестеринемией характерно нормальное распределение величин содержания холестерина в плазме отдельных индивидуумов. При истинной моногенной наследственной гиперхолестеринемии для указанных величин характерно явное тримодальное распределение, когда гомозиготным носителям нормального гена, гетерозиготам и гомозиготным носителям аномального гена соответствуют 3 отчетливо различаемых пика. Полагают, что нарушения синтеза и превращений ЛПНП или холестерина в семьях, для которых характерно нормальное распределение с высокой средней величиной, обусловлены аномалиями нескольких генов. Поэтому применяют название полигенная гиперхолестеринемия. Алиментарные и связанные с воздействиями внешней среды факторы могут определять проявления этого полигенного дефекта. Относительно редко встречаются ксантомы, но степень риска развития сердечнососудистых заболеваний повышена.
Поскольку аномалии, обнаруживаемые при первичных нарушениях метаболизма липидов, можно использовать для иллюстрации этапов биохимических превращений, описанных в начале этой главы, мы рассмотрим их более подробно, чем они того заслуживают. Обсуждая результаты лабораторных исследований при каждом из этих патологических состояний, мы сопоставим их с нарушениями физиологических функций.
Хотя обычно такие заболевания являются наследственными, в анамнезе соответствующая информация может отсутствовать. Некоторые особенно редко встречающиеся патологические состояния могут сопровождаться гипо, а не гиперлипемией. Вторичные факторы могут влиять на экспрессию генетических аномалий.
Дисфункции рецепторов
Недостаточность рецепторов для ЛПНП (наследственная гиперхолестеринемия) наследуется как аутосомнодоминантный признак. Поскольку поступление холестерина ЛПНП в клетки снижено, его содержание в плазме нарастает. Концентрация триглиперидов остается в пределах нормы или слегка повышается. Из наследственных нарушений метаболизма это патологическое состояние характеризуется особенно высокой смертностью. Повышенная концентрация холестерина может быть обнаружена в крови из пупочного канатика.
У гомозигот рецепторы для ЛПНП фактически отсутствуют и содержание холестерина ЛПНП в плазме крови в 3 или 4 раза превышает величины, характерные для здоровых лиц. В связи с развитием сердечнососудистых заболеваний возраст таких пациентов редко превышает 20 лет. У гетерозиготных носителей аномального гена число рецепторов для ЛПНП снижено приблизительно на 50% и содержание холестерина ЛПНП в плазме крови приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых людей. У этих больных степень риска развития сердечнососудистых заболеваний повышена в 10-50 раз. У гомозигот ксантомы сухожилий и ксантелазмы развиваются в раннем детстве, но у гетерозиготных носителей - только после 20 лет.
В семьях с моногенным типом наследования имеется четкое различие между клинически здоровыми гомозиготными и гетерозиготными индивидуумами, в противоположность тому, что имеет место при более распространенном полигенном типе заболевания. В большинстве стран моногенная гиперхолестеринемия составляет менее 5% всех случаев первичной гиперхолестеринемии.
Аномалии, связанные с апопротеинами
Недостаточность апопротеина С2 будет упомянута при обсуждении вопроса о дисфункциях липопротеидлипазы.
Апопротеин А - важный компонент ЛПВП и снижение его содержания приводит к недостаточности ЛПВП. Поскольку ЛПВП имеют важное значение для транспорта холестерина, при их недостаточности эфиры холестерина скапливаются в тканях, особенно в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Для этого синдрома, известного под названием болезни Танжье (синдром Фредериксона), характерны увеличенные желтые миндалины, гепатомегалия, лимфаденопатия.
Недостаточность апопротеина В (абеталипопротеидемия; дефицит ЛПНП) приводит к нарушению синтеза хиломикронов и ЛПОНП (и, следовательно, ЛПНП). Поэтому липиды не могут транспортироваться от кишечника или печени. Среди клинических проявлений этого синдрома характерны стеаторея, прогрессирующая атакспя, пигментозный ретинит, акантоцитоз («колючие» эритроциты).
Продуцирование печенью избытка аиоиротеына В сопровождает наследственную сочетанную гаперлипидемию. Апопротеин В необходим для секреции хиломикронов и ЛПОНП, а также для связывания ЛПНП с рецепторами. Приблизительно у "/з пораженных заболеванием членов семей, в которых встречается наследствоппая соястапиая.пшсрлиппдсмпя, повышено содержание ЛПОНП в плазме вследствие первичной или вторичной стимуляции биосинтеза триглицеридов. У другой трети пациентов нет стимуляции биосинтеза триглицеридов, а отмечается только повышенный уровень ЛПНП в плазме. Наконец, еще у одной трети пациентов повышено содержание обеих фракций. Эти нарушения обмена липидов становятся явными только поело 30 лет. Во всех случаях риск развития сердечнососудистых заболеваний выше, чем в норме. Высокое содержание триглицеридов может вызывать ксантоматоз, сопровождающийся сыпью.
Наличие функционально аномального апопротеина Е можно обнаружить у 1 % населения, но заболевание наследственная дисбеталипопротеидемия (болезнь «широкой бета») возникает только в тех случаях, когда имеется иная причина первичной или вторичной гиперлипидемии. При этом нарастает содержание ЛППП и клинически могут быть отмечены высокая частота заболеваний кровеносных сосудов, бугорчатый ксантоматоз, отложения липидов в ладонных складках.
Дисфункции ферментов
Недостаточность липопротеидлипазы. Активность липопротеидлипазы может быть снижена в результате либо недостаточности самого фермента, либо нарушения активации фермента в связи с недостаточностью апопротеина С2.
Накопление хиломикронов приводит к очень значительному помутнению плазмы крови. Истинную недостаточность липопротеидлипазы обычно обнаруживают в детстве по симптомам, указывающим на накопление жиров в различных органах и тканях: в коже (сопровождающийся сыпью ксантоматоз); в печени (гепатомегалия); в кровеносных сосудах сетчатой оболочки глаза (ретинальная липемия); боли в области живота (симптом, сопровождающий гиперхиломикронемию).
Хиломикронемия, обусловленная недостаточностью апопротеина G2, чаще наблюдается у взрослых.
Недостаточность ЛХАТ. ЛХАТ необходима для этерификации свободного холестерина. Недостаточность ЛХАТ приводит к накоплению свободного, преимущественно неэтерифицированного холестерина в тканях, следствием чего является преждевременное развитие атеросклероза, помутнение роговой оболочки глаза, повреждение почек, анемия, которая может быть обусловлена нарушением свойств клеточных мембран.
Продуцирование избытка триглицеридов
Наследственная эндогенная гипертриглицеридемия обусловлена продуцированием избытка триглицеридов в печени. Повышена секреция ЛПОНП из печени в плазму. Заболевание, по-видимому, исследуется лак аутосомнодоминантный признак и обычно становится явным только после 40 лет. Оно может проявляться ожирением, непереносимостью глюкозы, гиперурикемией.
В сочетании с такими вторичными факторами, как сахарный диабет или алкоголизм, указанное заболевание может привести к очень существенному повышению содержания ЛПОНП в плазме и часто, кроме того, к хиломикронемии.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Принятие решения о необходимости лечения пациента с гиперлипидемией должно быть основано на результатах как клинических наблюдений, так и определений содержания липидов в плазме. Некоторые виды лечения связань! с определенным риском, степень которого следует оценить в сопоставлении с возможной пользой лечебных мероприятий.
Вторичные причины гиперлипидемии, в том числе ожирение и злоупотребление алкоголем, следует выявить и провести соответствующее лечение.
Диета должна контролироваться вне зависимости от конкретной причины гиперлипидемии. Диета рекомендуется в зависимости от природы аномалии.
Гиперхолестеринемия
Гиперхолестеринемия повышает степень риска развития сердечнососудистых заболеваний. Поскольку липиды, осаждающиеся в клетках стенок артериальных сосудов, проникают в них из плазмы (особенно из ЛПНП и ЛППП), было выдвинуто предположение о том, что повышение концентрации липидов в плазме приведет к нарастанию скорости их отложения на стенках сосудов. Представляется обоснованным и следующее предположение о том, что снижение концентрации липидов в плазме приведет к замедлению скорости развития атеросклероза (см. ссылки в конце главы). Степень риска, связанного с интенсивным лечением, необходимо оценить в сопоставлении с учетом возможной пользы лечебных мероприятий для больного. Во всяком случае необходимо понимать природу нарушения липидного обмена, чтобы обеспечить выбор национального способа лечения.
Ограничение количества потребляемых с пищей животных жиров, яиц и молочных продуктов снижает поступление в организм как холестерина, так и насыщенных жирных кислот. Следует повысить потребление полиненасыщенных жиров. Эти мероприятия по контролю диеты не всегда бьгаают полностью успешными.
Секвестранты солей желчных кислот, такие как холестирамин и колестипол, представляют собой смолы, которые связывают образующиеся из холестерина соли желчных кислот, предотвращая таким образом их обратное всасывание и повторное использование. При этом происходит кимцецсаторная стимуляция биосинтеза холестерина в печени, но содержание холестерина в плазме обычно понижается.
Никотиновая кислота может уменьшить секрецию ЛПОНП и, следовательно, образование ЛПНП, но может вызвать и неприятные добочныс эффекты, также как приливы крови к лицу. Никотиновую кислоту можно назначать в сочетании с секвестрантами солей желчных кислот. Она также может быть эффективна в тех случаях наследственной сочетанной гиперлипидемии, когда доказано повышение секреции ЛПОНП.
Гипертриглицеридемия
Для лечения гипертриглицеридемип могут оказаться вполне достаточными только определенные ограничения в питании.
Ограничение количества жиров в диете может быть эффективной мерой для снижения уровня хиломикронов в плазме.
Ограничение количества углеводов в диете снижает эндогенный синтез триглицеридов и может быть использовано как лечебное мероприятие в тех случаях, когда концентрация ЛПОНП в плазме повышена.
Клофибрат представляет собой лекарственное средство, которое может активировать липопротеидлипазу, повышая таким образом скорость удаления из плазмы крови ЛПОНП и хиломикронов. Клофибрат применяют для лечения наследственной дисбеталипопротеидемии, когда ограничения в питании оказываются неэффективными. По клиническим показаниям клофибрат может быть назначен при эндогенной гипертриглицеридемии, когда концентрация ЛПОНП повышена. У больных, принимающих клофибрат, относительно часто встречаются желчные камни; к числу других побочных эффектов относятся мышечные судороги и в редких случаях импотенция. Как всегда, риск, связанный с лечением, следует сопоставить с его возможной пользой для пациента.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Липиды в плазме транспортируются в виде липопротеидов.
2. Липиды плазмы можно классифицировать в зависимости от их химического строения или как липопротеиды с помощью электрофореза или ультрацентрифугирования. Для понимания аномалий обмена липидов наиболее информативны данные, получаемые при анализе липопротеидов.
3. Химически фракции липидов представляют собой холестерин, триглицериды, фосфолипиды и свободные жирные кислоты.
4. Основными липопротеидами являются липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), низкой плотности (ЛПНП), очень низкой плотности (ЛПОНП) и хиломикроны.
5. Холестерин встречается преимущественно в ЛПВП и в ЛПНП, а триглицериды - в ЛПОНП и хиломикронах.
6. Гиперлипидемия может быть первичной или вторичной, т. е. обусловленной другим заболеванием. Только при первичной гиперлипидемии может возникать необходимость в более полной характеристике аномалий свойств липопротеидов для разработки тактики лечения. Для дифференциальной диагностики сходных аномалий в свойствах липопротеидов необходимы систематические обследования членов семей больных, что лишь в редких случаях бывает осуществимо практически из-за организационных трудностей.
8. Лечение первичной гиперлипидемии основано прежде всего на контроле диеты. Лекарственные средства могут быть использованы дополнительно, если это необходимо. Лечение первичной гиперлнпидемии преимущественно является эмпирическим.
Исследования при подозрении на гиперлипидемию
Должна быть логическая последовательность в ходе обследования пац№ ента с предполагаемыми аномалиями липидов плазмы крови.
1. Имеется ли истинная гиперлицидемия?
Гиперлипидемия может быть диагностирована на основании свойствен. ного липемии внешнего вида плазмы крови или результатов определений содержания в ней холестерина и триглицеридов. Кровь для анализов обоих компонентов следует брать после того, как пациент голодал 14-16 ч, так кан концентрация триглицеридов (но не холестерина) значительно изменяется после приема содержащей жиры пищи.
Наиболее распространенной причиной получения явно липемичной плаз. мы при взятии крови у больных, находящихся в стационаре, бывают внутривенные вливания жидкостей, содержащих липиды; поэтому в течение нескольких часов перед взятием крови для проведения какихлибо исследовал ний такого типа больным не следует внутривенно вводить жидкости, со, держащие липиды.
2. Является ли аномалия первичной или вторичной?
В большинстве случаев гиперлипидемии бывают вторичными и подда, ются коррекции путем контроля диеты или лечения заболевания, лежащего В основе аномалии обмена липидов.
В табл. 21 представлены основные причины вторичной гиперлипидемии. Во всех случаях гиперлипидемии следует рассмотреть возможность наличия сахарного диабета, гипотиреоза и нефротического синдрома. Злоупотребление алкоголем - обычная причина вторичной гипертриглицеридемпп.
3. Какова природа аномалии?
Если не удается установить причину, которая могла бы вызвать вторичную гиперлипидемию, то наблюдаемую аномалию следует считать первич. ной. Выбор адекватного способа лечения в некоторых случаях зависит oi точности определения природы основного нарушения свойств липопротеидов. Визуальная оценка внешнего вида плазмы крови может дать ценные сведения.
На основании результатов лабораторных исследований различают три основные группы аномалий:
а) Преимущественное нарастание холестерина ЛПНП при прозрачной плазме крови. Такое явление может быть при наследственной гиперхолестеринемии, полигенной гиперхолестеринемии, наследственной сочетанной ги перлппидемии.
б) Преимущественное нарастание триглицеридов при мутной (или даже напоминающей по виду молоко) плазме крови, что обусловлено присутствием рассеивающих свет липопротеидов с высокой молекулярной массой. Такие явления могут быть при наследственных сочетанной гиперлипидемпи (ЛПОНП), эндогенной гипертриглицеридемии (ЛПОНП), гиперхиломикронемии.
Способы лечения этих патологических состояний различны; поэтому важно установить, обусловлено ли помутнение плазмы крови ЛПОНП или хпломикронами.
Образцы мутной плазмы выдерживают при 4°С в течение 18 ч. За это время на поверхности пробы большие, обладающие низкой плотностью хиломикроны образуют сметанообразный слой. Имеющие меньшие размеры и более высокую плотность частицы ЛПОНП не всплывают, и пробы остаются равномерно мутными. При значительной гиперлипидемии это распределение частиц может быть не таким четким.
в) Нарастание в одинаковой степени как холестерина, так и триглицеридов, что возможно при наследственных гиперлипидемии (ЛПНП и ЛПОНП) или дисбеталипопротеинемии (ЛППП).
При этих заболеваниях часто бывают необходимы исследования липопротеидов методами электрофореза или ультрацентрифугирования, чтобы оценить относительный вклад ЛПНП, ЛППП и ЛПОНП в развитие наблюдаемой аномалии.
4. Обследования членов семьи больного.
Эти обследования необходимы, чтобы идентифицировать природу заболевания, а также чтобы выявить других (возможно, не имеющих явных клинических признаков патологического процесса) больных.
Взятие крови для исследования липидов плазмы
Содержание липидов в плазме и соотношения липопротеидов являются вариабельными величинами, на которые влияют прием пищи, курение, потребление алкоголя, изменения диеты, поза больного и стресс. Важно, чтобы условия взятия образцов крови при первичном обследовании и при после дующих анализах были стандартными, и некоторых случаях может оказаться необходимым повторение анализов, чтобы добиться получения наиболее воспроизводимых результатов. Следующие факторы являются важными.
1. Перед взятием крови пациент должен голодать в течение 14-16 ч. Больному не следует делать внутривенные вливания жидкостей, содержащих лппиды.
2. Перед проведением исследования в течение 2 нед пациент должен находиться на обычной для него диете и масса его тела должна оставаться постоянной.
3. Если не проводится мониторинг лечения, больному не следует назначать какиелибо терапевтические мероприятия, направленные на понижение содержания липидов в плазме.
4. На определяемые величины концентрации липопротеидов (как п всех высокомолекулярных соединений) влияют застой крови в венах п поза пациента. При взятии крови у больного в положении лежа копцепттрация холестерина в плазме может быть приблизительно на 10% нп/ке, чем при взятии крови у этого же больного в положении стоя. Зависимость определяемой концентрации триглицеридов от позы пациента может быть даже несколько большей. При оценке эффекта лечения путем серип повторных анализов важно стандартизовать процедуру взятия крови. Например, в течение 30 мин перед взятием крови больному следует сидеть.
5. Проведение исследований, направленных на выявление и характеристику типа гиперлипидемий, предпочитают отложить на 3 мес после инфаркта миокарда, больших хирургических операций или любой тяжелой болезни, поскольку стресс может изменять содержание липидов в плазме. Однако исследования проб крови, взятой на протяжении первых 12 ч после инфаркта миокарда, по-видимому, отражают истинные величины содержания липидов в плазме.
6. Не следует гепаринизировать пробы крови; необходимо по возможности быстро отделить плазму или сыворотку от клеточных элементов кровп.
Классификация по Фредериксону (ВОЗ)
Фредериксон предложил классификацию типов гиперлппидемии, основанную на результатах электрофоретических исследований. Однако электрофореграммы, полученные в разное время при исследовании липидов крови одного и того же больного с первичной гиперлипидемией, могут быть различны, тогда как идентичные электрофореграммы могут быть получе. ны при различных патологических состояниях. Поскольку соответствующие термины все еще встречаются в медицинской литературе, читатель может воспользоваться табл. 22 для их сравнения с общепринятой терминологией.
